В ансамбле Голицынской больницы — одном из последних и наиболее значительных произведений Казакова — получили обобщение прогрессивные черты классической русской архитектуры второй половины XVIII века. Казаков учел все требования, предъявляемые к больничному зданию, и вместе с тем создал монументальное сооружение, художественный образ которого свидетельствует об успехах русской культуры эпохи Просвещения.
В сочетании практической целесообразности композиции ансамбля и высокой идейной основы его архитектуры, как и ее синтеза со скульптурой, проявился классицистический метод зодчего.
Голицынская больница строилась в 1796-1801 годах в Москве на Большой Калужской улице, на месте ранее существовавшей усадьбы с регулярным парком, спускавшимся к Москве-реке. Средства на ее возведение были завещаны умершим в 1793 году князем Д. М. Голицыным. Это общественно полезное учреждение должно было служить памятником своему основателю. Ансамбль Голицынской больницы — один из лучших образцов русского зодчества, в котором начала проявляться его близость архитектурным принципам классицизма первой трети XIX века, о чем свидетельствуют спокойные глади стенных плоскостей, вытянутая вдоль улицы композиция здания и его флигелей, строгость и сдержанность общего архитектурного замысла. В этом произведении ярко проявилось мастерство Казакова как архитектора-градостроителя.
В отличие от небольшого участка для здания Московского университета, ограниченного к тому же соседними строениями, место для Голицынской больницы выбрали просторное, что открывало Казакову большие планировочные возможности. Учитывая громадное значение для Москвы того времени образцовой больницы и широко подходя к вопросам градостроительства, Матвей Федорович придал всему сооружению облик монументального общественного здания. На «проспективой дороге по Калужской улице», застроенной редко разбросанными обширными усадьбами, между которыми ютились мелкие деревянные домики, ансамбль Голицынской больницы выглядел впечатляюще. Здание было расположено на высоком берегу реки в большом парке — крайне удачный выбор для лечебного заведения.
В общей композиции больничного комплекса Казаков использовал сложившиеся традиционные формы хозяйственной и архитектурной организации крупных московских усадеб и развил их лучшие архитектурные качества: парадность раскрытой к улице композиции, удобство расположения отдельных частей, тесную связь архитектуры с окружающей природой. Больница представляет собой трехэтажный корпус с двухэтажными боковыми флигелями. Свободно раскинувшееся главное здание комплекса четко организовало улицу.
Высокий купол его центральной части стал господствующим элементом в прилегающем районе. Здание больницы, отнесенное от улицы и обращенное к ней главным фасадом, образовало характерный для традиционных московских усадеб того времени парадный двор — курдонёр. Особенностью композиции двора являются развернутые вдоль улицы длинные крылья, подчеркивающие парадную с ней связь.
Фасадами боковых корпусов зодчий создал линию застройки Большой Калужской улицы (в те времена еще загородной дороги), предусмотрев включение здания больницы в ансамбль будущей крупной магистрали Москвы. Архитектура здания изысканно проста. Казаков подчеркивает горизонтально члененные гладкие стены тягами.
Вытянутый главный корпус венчается куполом, включенным в нарастающий ступенями к центру общий объем: с двухэтажных боковых частей к трехэтажному основному зданию. Упругий цилиндрический купол на высоком барабане уравновешивается двумя трибунами, играющими декоративную роль.
Центральная часть выделена сильно выступающим шестиколонным дорическим портиком с тяжелой балюстрадой, поднятыми на цокольный этаж, и парадными белокаменными наружными лестницами. Фасады боковых крыльев центрированы портиками с симметрично расположенными по сторонам ризалитами. Декоративное убранство фасадов отличается простотой и лаконичностью, в связи с чем уличный и садовый фасады оформлены одинаково, не считая орнамента фронтонов. На фасадах применяются лепные кронштейны, балясины и сандрики одинакового рисунка. Центральное место в композиционно-планировочной структуре больницы было предоставлено ротондальному храму. Из-за отсутствия удобной внутренней связи между правой и левой частями здания зодчий разделил его на два обособленных комплекса по обе стороны от церкви, с отдельными входами, расположенными во внутренних углах двора.
На первом этаже главного корпуса размещались административно-лечебная и аптечная группы. На втором и третьем этажах располагались палаты, разделенные объемом храма на мужскую и женскую половины. Казаков тщательно разработал интерьеры всех основных помещений больницы и, варьируя их пропорции и формы, разнообразил внутреннюю планировку. Большинство помещений были отделаны очень просто: единственные украшения — значительный вынос карниза и печи с керамикой бело-голубого рисунка.
С точки зрения функциональности внутренняя планировка учитывает всю специфику врачебных требований к размещению палат. Наружному облику здания соответствовало исключительное по мастерству исполнения оформление интерьера. Центр больницы выделен не только парадным портиком снаружи, но также и внутри — в архитектуре купольного зала храма, принадлежащего к лучшим интерьерам классицизма.
В кубический объем центра вписан цилиндрический зал церкви-ротонды; стены зала прорезаны восемью высокими арками и несут кессонированный сферический купол диаметром 17 метров, освещенный пюкарнами. Купол состоит из двух оболочек, причем в нижней сделано отверстие — опайон, — через которое видна живопись, украшающая верхний свод. Между двумя оболочками, вокруг опайона первого купола, устроены верхние хоры для певчих. На уровне пят аркады — колоннада коринфского ордера из зеленого искусственного мрамора.
В центре зала возвышается мощная вторая круглая колоннада-ротонда ионического ордера из розового искусственного мрамора, отделенная от первой кольцевым проходом. Она несет кольцевую галерею второго яруса хор. Движение форм к куполу и центру зала — от первой низкой колоннады ко второй высокой, усиленное ростом ордера и изменением цвета — от холодного зеленого к теплому розовому, — создает художественный образ, полный напряженного величия и красочности. Помимо церкви богатством декоративного убранства отличались четыре палаты вокруг нее, одна из которых служила кабинетом директора и была украшена лепниной и росписями. Нарядно отделаны были и квартиры высшего персонала больницы.
Здание больницы располагалось с учетом уличной застройки и партерного схода к Москве-реке. Этот спуск был обработан красиво раскинувшимися прудами, художественно скомпонованным озеленением в виде древесных и цветочных насаждений, садовых оранжерей и беседок — две из них, круглые, заканчивали обработку белокаменной набережной Москвы-реки, замыкая «зеленый ковер» сада. Казаков обогатил планировку парка нарядным, строго симметричным партером, который начинался непосредственно от широких наружных лестниц парадного портика. В июле 1802 года больница была открыта для 50 больных, а в 1805 году число мест было доведено до 100.
Необычным для Москвы являлось здание Публичного зала, выстроенное в 1809 году на территории сада, с восточной стороны от больницы. Двухэтажная галерея была возведена для собрания картин и скульптуры. Ансамбль Голицынской больницы принадлежит к лучшим произведениям русской классической архитектуры конца XVIII — начала XIX века. Это монументальное общественное сооружение отличается прекрасной планировкой, высокохудожественной композицией и мастерски выполненными декоративными деталями.
Создавая новое общественное сооружение Москвы в строгой системе классической архитектуры своего времени, Казаков преемственно развил в его композиции наиболее характерные черты московского зодчества с его свободно-живописным усадебным характером застройки, связью с окружающим ландшафтом и господством в холмистой местности четких архитектурных объемов, являющихся зачастую высотными ориентирами, организующими окружающий ансамбль. Вместе с тем, в Голицынской больнице Казаков наметил черты, предопределившие градостроительные идеи и дальнейшее развитие русской архитектуры начала XIX века.